5种特殊患者群体癫痫的治疗

女性

癫痫患者，特别是女性患者，比正常人发生骨折的风险更高。风险增加与发作本身（即癫痫发作时骨折）和抗癫痫药物（特别是酶诱导剂）的使用有关。女性健康组织研究、一项丹麦的基于人群的病例对照研究和一项韩国研究都表明，这些药物是骨折的独立危险因素。在一项针对50～79岁女性、平均随访7.7年的纵向队列研究中，女性健康组织确定了抗癫痫药物与跌倒、骨折、骨密度之间的联系。调整协变量后，抗癫痫药物使用与以下事件呈正相关：总的骨折事件数（危害比1.44，1.30～1.61）、所有特定部位骨折，包括髋关节骨折（1.51，1.05～2.17）、临床脊柱骨折（1.60，1.20 比2.12）、前臂或腕部骨折（1.40，1.11～1.76）、其他临床骨折（1.46，1.29～1.65）、2 次或以上的摔倒（1.62，1.50～1.74）。而与基线骨密度或骨密度变化无关（P≥0.064，所有部位）。使用一种以上的抗癫痫药物，及使用酶诱导剂与总骨折事件显著相关（分别为1.55，1.15～2.09 和1.36，1.09～1.69）。女性健康组织认为，在临床实践中，使用抗癫痫药物的绝经后女性骨折风险增加，防止跌倒对于她们尤其重要。抗癫痫药，尤其是酶诱导剂，已被证明会降低骨密度、改变骨代谢。诱导细胞色素P能加速维生素D代谢为惰性代谢产物。利塞膦酸钠联合钙和维生素D使用可以预防高骨折风险的男性患者的新发骨折事件。需要更多研究来说明酶诱导性抗癫痫药为何对骨骼产生影响，以及新型非酶诱导剂在这方面是否更有优势。

孕妇及新生儿

尽管患有癫痫的孕妇中有2/3在孕期无癫痫发作，抗癫痫药物的剂量可能仍需要调整，特别是第一孕期出现癫痫发作时。服用拉莫三嗪的女性需要调整剂量，来代偿孕期药物清除率的增加，降低反弹性发作风险；服用左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平很可能也需要调整剂量。

孕期服用抗癫痫药物的女性患者，其子女为小样儿及1分钟Apgar 评分小于7的风险会增高。许多抗癫痫药物可能导致严重先天畸形，处方医师应定期参考更新的说明书或药物监管机构的推荐。比如，在第一孕期服用丙戊酸钠单药治疗可显著增加14种畸形中的6种发生的风险。调整后比值比如下：脊柱裂，12.7（7.7～20.7）；房间隔缺损，2.5（1.4～4.4）；腭裂，5.2（2.8～9.9）；尿道下裂，4.8（2.9～8.1）；多指（趾），2.2（1.0～4.5）；颅缝早闭，6.8（1.8～18.8）。

针对女性患者的治疗指南还表明，宫内暴露于丙戊酸、苯妥英钠和苯巴比妥会降低后代的认知能力。如果临床上可行，被认为与先天畸形有关的抗癫痫药（包括丙戊酸钠），无论单药或联合治疗，均应避免在孕期使用，尤其是第一孕期。同样的，应在整个孕期避免使用丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥的单药及联合治疗，以避免后代发生认知功能障碍。

严重先天畸形的风险似乎不仅与特定抗癫痫药物相关，也与剂量和其他因素相关。抗癫痫药和妊娠国际注册中心（EURAP）显示，相比任何剂量的丙戊酸钠和苯巴比妥，以及卡马西平每日剂量大于400 mg时，每日剂量小于300 mg的拉莫三嗪和每日剂量小于400 mg的卡马西平的致畸风险较低。孕期推荐叶酸补充（≥ 0.4 mg /天），因其能降低癫痫患者的新生儿认知相关致畸风险。与丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平不同的是，扑米酮和左乙拉西坦会进入母乳，可能造成临床后果。

老年患者

许多抗癫痫药存在与年龄相关的药代动力学变化，更易发生副作用，因此老年患者选择药物及确定剂量应该更加谨慎。肾小球滤过率降低时，应降低经肾代谢药物的剂量。发生体脂、白蛋白、细胞色素P450的改变时，奥卡西平相关低钠血症可能会更常见。此外，合并疾病，如该年龄段好发的高血压，常需要药物治疗，增加了与抗癫痫药物的相互作用可能。因此，应选用耐受性好、无药物相互作用的抗癫痫药单药治疗，比如加巴喷丁、拉莫三嗪、低剂量的托吡酯和左乙拉西坦（无I类证据支持）。处方医师应注意，在认知功能下降的老年患者中，对抗癫痫治疗的依从性可能也会降低。

有合并症的患者

相比正常人群，很多疾病更常见于癫痫患者，包括心脏、胃肠道、呼吸系统疾病、脑卒中、痴呆以及偏头痛。阿尔茨海默病和偏头痛不仅更常见于癫痫患者，也是癫痫发作的危险因素，提示上述疾病之间存在双向联系，并可能有共同的致病机制。

根据社区调查，癫痫患者抑郁症、自杀倾向和广泛性焦虑症的终身患病率是普通人群的2倍。抑郁症和焦虑症明显影响患者生活质量，并且与自杀率上升有。癫痫的精神共患病也可表现为心因性非痫性发作或惊恐发作。无论是药物还是手术治疗，精神共患病与治疗反应差相关。抗癫痫药物治疗时，共患的心境障碍和焦虑障碍也与副作用增多有关。

癫痫患者服用抗抑郁药之前，寻找可能导致抑郁症的医源性原因是很重要的。部分抗癫痫药物，如苯巴比妥、氨己烯酸、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦和氯巴占，可以诱发癫痫患者的抑郁症状。数种二代抗癫痫药(卡马西平和丙戊酸钠)和三代抗癫痫药(拉莫三嗪和普瑞巴林)有心境稳定作用，所以停用这些药物可能引发抑郁。如果情况允许，癫痫发作和心因性非痫性发作患者可能因减少大剂量抗癫痫药或药物数量获益。

对于癫痫患者精神疾病的治疗经验严重缺乏。目前的临床经验表明，卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪不能减轻癫痫患者已存在的抑郁症状。尽管普瑞巴林被批准用于癫痫和广泛性焦虑障碍的治疗，但目前没有在治疗有精神共患病的癫痫患者中进行深入研究。

抗抑郁药减轻癫痫患者抑郁症状的效果尚未被很好地研究。已发表的仅有两个双盲对照试验。一项小型研究表明，大剂量阿米替林治疗抑郁发作优于安慰剂。令人欣慰的是，另一项试验发现，舍曲林并没有增加癫痫的发作频率或严重程度。在开放性试验中，评估了选择性5⁃羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)对难治性癫痫患者的效果，发现在用SSRIs类的氟西汀或西酞普兰治疗期间，癫痫发作出现得更少。抗抑郁药物中唯一的例外是安非他酮，它导致癫痫患者发作更多。综上所述，这些研究表明SSRIs和SNRIs很可能减少癫痫患者的发作和抑郁症状，但有必要进一步完善对照试验。临床工作中观察到SSRIs 和SNRIs在肝代谢缓慢的患者中，或摄入过量时，会增加癫痫发作，所以有必要进一步完善相关评估工作。在此之前，药代动力学相互作用较少的SSRIs，如依地普仑和西酞普兰，应被视为一线药物，其后可考虑舍曲林。氟西汀和帕罗西汀干扰细胞色素P450酶代谢，所以使用这些药物可能需要调整抗癫痫药物剂量。

癫痫持续状态和长时间急性惊厥发作患者

强直⁃阵挛持续状态患者的病残率与病死率高，其治疗方法取决于发作的不同阶段。遗憾的是，仅有少数几个随机临床试验研究其治疗。而临床试验的缺乏阻碍了对替代治疗方案的评估，特别是癫痫持续状态的第二阶段和第三阶段。由于缺乏随机试验，监管机构尚未明确批准癫痫持续状态的治疗药物。

在第一阶段(癫痫持续状态早期)，咪达唑仑颊黏膜给药已成为一种重要的院外治疗选择。一项随机对照的试验表明，咪达唑仑颊黏膜给药可在8分钟内终止发作，相比之下直肠给药的地西泮需要时间为15 分钟(P<0.01)107。呼吸抑制率组间无差异。在英国社区医疗实践中，直肠给药的地西泮和未批准的颊黏膜给药的咪达唑仑是用于急性癫痫发作的两种治疗选择。在临床实践中，除美国以外，直肠给药的地西泮极少使用，而未被批准的咪达唑仑颊黏膜给药则被广泛推荐和开具。最近已有获批的咪达唑仑颊黏膜给药制剂。一项双盲研究表明，对于持续抽搐超过5分钟，并且在救护人员到达时仍在发作的儿童和成人患者，用自动注射器肌肉注射咪达唑仑与静脉注射劳拉西泮有相同的疗效，并且更安全。这项研究中的主要疗效终点是到达急诊科且尚未开始急诊医疗系统救治之前，发作已终止。肌注咪达唑仑的患者更可能在到达急诊科之前终止发作，并能降低住院或收入重症监护室的概率。

在第二阶段(癫痫持续状态)，临床常用的治疗选择包括静脉丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉科酰胺等新一代抗癫痫药物，以及磷苯妥英钠、苯妥英钠和苯巴比妥等老药。在第三阶段(难治性癫痫持续状态)，可选咪达唑仑、硫喷妥钠和丙泊酚。也可以考虑各种麻醉剂和非药物治疗，以及对隐源性难治性癫痫持续状态的免疫治疗。对于第二、三阶段的治疗药物，尚无足够有力的随机对照试验证据，未来需要开展多中心随机对照试验。在个案的治疗中，需要考虑任何可能导致癫痫持续状态的潜在病因。