难治性癫痫的药物治疗

在癫痫的日常管理中，难治性癫痫是一个重要的不足之处，它挑战了我们对难治性癫痫的机制以及如何克服或避免发生难治性癫痫的认识。

任何患者经至少两种抗癫痫药物足量治疗的情况下，仍不能持续发作缓解，即符合难治性癫痫的ILAE标准。除此之外，还有很多针对不同目的的定义。如果经过治疗，癫痫发作无论由于何种原因不能缓解12个月，也可被定义为难治性癫痫。这个定义基于一项有影响力的院内观察性研究，目前在美国正逐渐被接受。根据这个定义，36%新诊断癫痫的患者为难治性。但如果只将接受合适治疗（包括手术）后仍有频发严重发作作为标准，则只有5%～10%新诊断的患者符合难治性癫痫。完全难治性癫痫的诊断要满足至少使用过6种抗癫痫药物仍不能控制发作，因为约17%的患者即使之前已使用过2～5种药物，再加用另一种药物后仍可达到无发作。这些数据表明，即使对于使用过多种抗癫痫药物仍有发作的患者，临床医生也不能随意放弃。

目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说，以及内源性严重性假说。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为何发生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和治疗前癫痫频发与耐药性相关。这方面的研究及其他观察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这一假说还需更多的研究支持。

近期对癫痫形成及发病机制认识的进展，让我们能够把研究重点转移到利用癫痫形成及难治性癫痫的动物模型做靶点相关的治疗研究。系统生物学方法是靶点研究的有效方法。它采用新型高通量技术，使用功能基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学的方法，分析大量、多种分子，从而由多种互不相同的假说中找到正确的致病通路，进而有助于确定选择哪些靶点。借助动物模型或人类的癫痫脑组织的分子表达谱，也有望识别癫痫形成及发病的新的药物靶点，并且有可能发现导致癫痫的共同终末通路上的基因。最近发现的几条可能的致病途径和药物靶点均支持这一观点。

没有Ⅰ类证据表明任何上市的抗癫痫药物对难治性癫痫具有优于其他药物的疗效。另外，也没有证据表明新型抗癫痫药能显著降低难治性比例。加上第二种抗癫痫药的作用仅稍优于安慰剂。

第一种药物控制癫痫发作失败与难治性癫痫

对于第一种药物无法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药治疗（替代），或联合治疗（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采用替代方案，但其他时候大部分临床医生更倾向逐渐加量的添加治疗，主要是因为后者能避免基线药物停用后的反弹性发作。此外，新一代的非酶诱导药物作为添加治疗更容易起效和维持。

对于临床病程符合耐药性癫痫定义的患者，相对短期的随机对照临床试验表明，加用的药物越多，发作缓解的可能性越小，特别是从服用1种药物到3种药物时，以及有局部病灶的癫痫患者。在一处癫痫门诊开展的有代表性的观察性研究中，单药控制的无发作率为61.8％，如第一种药物无效，无发作率下降至41.7%。在第一种药物无效的患者中，因缺乏疗效而治疗失败的患者其后续无发作比例为11%，远小于因无法耐受副作用或特应性反应而治疗失败的患者（无发作比例分别为41%和55%）。令人欣慰的是，一项随访40年的纵向观察研究发现，在尝试2种药物仍不能控制癫痫发作的患者中，接近4/5最终至少长达1年无发作，其中半数患者长达5年无发作。这项研究中，病因为特发性或隐源性是达到无发作的唯一有显著性意义的预测指标。